ALK靶点药物特点

二师兄 · 发表于 2014-6-21 07:56:24

老故事新分享 - 2014-06-07

听到毛珍妮逝世的消息，我感到很内疚 - 我应该久前就做的这个共享，与其他病人及家属在肺癌社区，特别是在这个珍妮和我共同所属的ALK/ROS1阳性组

这是我知道的m8888 -
她的名字是珍妮毛;
她一直相当活跃肺癌分享网站：www.inspire.com，在哪儿也自称m8888;
她住在西雅图和温哥华之间;
她与我有相同的分子型肺癌，ALK +（ALK基因重组阳性）肺腺癌;
最后我知道她是，她一直服用XALKORI24个月。我不知道她情况变坏了;

我开始与她在2012年春季进行通信时，她出现在文学城寻求帮助 - 那时她开始辉瑞的XALKORI药物靶向治疗。

那时候，我还在服用XALKORI（crizotinib），但该药对已经失去了对我的癌症效果。我在2010年开始 PF-02341066 临床试验 (2011年FDA的批准后, 药名称crizotinib或XALKORI）。

2年以前2012年6月，我得上了紧急严重腹痛，在我的右边难以忍受的疼痛。我抱怨“肾结石”又打我;

2005年，我去急诊3次，抱怨断背般的“肾结石”的疼痛，既没有发现结石，也没有钻石，但最终给出“实性肺结节”，后来被证明是肺癌的诊断;

所以七年后这个时候，作为一个晚期癌症患者，我并不感到惊讶: 我的“诊断” - 肺癌转移至肾及输尿管造成堵塞和终末期肾积水, 转移肺癌引起的肾水肿。

足够的吗啡泵入我的身体后，我得到了一个很长的泌尿支架，它通过（或旁路）我的输尿管去一路攀升到我的右肾。我的泌尿科专家形象地描述之后他的工作。他说，他觉得支架往上走我的输尿管，然后进入我的肾脏的阻力，因为他相信我的右侧管道充满癌症污泥。支架解除去了肾积水压力急性肾痛，但我不喜欢它，因为我的身体感觉已经不是我自己的。不到一个星期后，我又回到医院请求支架取出。泌尿科医生以为我是在做自杀的举动，但他还是帮我取了。我的真正原因 - 几个月更早我订了前往奥兰多的旅程，是过几天就要启程了。我决不会取消行程，尤其是当我遇到了麻烦。

为了安全起见，我去了在另一家医院另一个泌尿科医师。她说 - “我见过不同类型的癌症发展到晚期肾积水在他们最后的日子里的很多病人，我可以告诉你，这是一个相对痛苦较少的死法。”，她给我提供了一个替代“内部”支架的解决方案 - 手术打开在我右边一个小孔, 拿一个外尿袋直接连接到我的肾！我想像几秒钟我自己牵我儿子的手放在左边和我女儿在右边需要第三只手拿着我的尿袋在迪斯尼排队，说我不干。就连我，终端社区的最终端"病人"，首选是"生活"而不是"死存"。

我开车到奥兰多16个小时不停（有大约4个小时我的副驾驶帮助缓解）。我在奥兰多活了下来就是依靠喝大量稀释的酸果蔓汁。一个星期后，经过长时间开车回家，我是全车间8个人中最"不疲劳"的- 他们都睡着了。

然后我去看看我的泌尿科医生＃3。他说，“你的PET检查看起来像原子弹爆炸在你的右边肾脏 - 但且慢，这是否意味着你有巨大的巨大肿瘤在你的肾” “嗯......”我想了一分钟。 “那是应该被冲下排掉的18-FDG，但因为我输尿管有堵塞,确却堵在那儿，不是吸入我的肾转移癌的18-FDG！”哦，天哪，多么愚蠢是我，更愚蠢是我的其他泌尿科医生！兄弟姐妹们，听着，在有时在地球上其实最愚蠢的人，是美国的一些医生。我是西蒙,我公开这么说。

但是，那些堵塞我的输尿管的东西 - 是癌症吗？我和F医生讨论了，但不能得出结论。问题是 - XALKORI抗癌药物，也可能是我其他的吃药，可能造成在肾脏和输尿管的封锁。

XALKORI是第1个批准的针对ALK +肺癌的靶向药物，它是口服的, 非常有效的抗癌药物，并且没有传统化疗的常见和严重的副作用。然而，它也有很多副作用，特别是延迟性动态性累积性的副作用。在2011年,用这种药物一年多的时间后,我已经习惯了这些前期副作用 - 奇怪的味道在我嘴里，在我的鼻子超灵敏的气味感知能力，浮光荡漾在我的眼里，等等，但是, 我有了一些更严重的药物副作用问题，包括下肢两腿水肿，心跳减慢，内分泌干扰激素短缺（在我的临床试用XALKORI的结尾我的睾丸激素只跟一些女性一样高 - 我把它称为"化学阉割"）。有比较大可能，我认为XALKORI副作用作为我的肾脏出问题的原因，尽管肾副作用从未正式报道过。

ALK基因融合/重排为NSC肺癌驱动基因的发现由日本科学家的第一次在2007年发表，第一个实验性药物镇对ALK基因靶标进入人体试验，始于2009年; 2011年辉瑞公司的药物收到加速的 FDA的批准, 可称闪电速度。这个量子飞跃级的药物开发留下了一些严重的问题。我们不知道有多糟糕和不安全的这种药物真的可能，短期和长期的。我另一个忏悔（Z李，我的朋友，我很抱歉） - 一位年轻朋友的57岁的父亲几个星期服用XALKORI后，突然死亡 - 这药是我给他推荐的。后来我了解到，XALKORI引起1-2.5％患者致命的ILD（间质性肺疾病或间质性肺炎）曾在在日本和美国临床试验详细记载中有报道的。但医生从来没有说过这样的事情。很可能，他们甚至不知道。制药公司不愿意把任何警告标签贴上药物，可以理解。我的科罗拉多名医，第一开始XALKORI人体试验的医生，是辉瑞的肺癌成功的首席功臣，他告诉我, 他曾要求辉瑞提醒患者关于心脏的危害问题或男性更年期的副作用问题,Pfizer的耳朵就聋了。

危及生命的脑转移 - 患者对XALKORI的最严重的问题。 XALKORI，不是一个非常大的分子，但穿过BBB（脑血屏障）的能力很差。从奥兰多回来后的几个星期，我做了头MRI扫描。几十个当中最大的肿瘤已发展到2.0厘米，比约6个月前增大了一倍，比我开始药试时长大了三倍。幸好我的重要中枢功能是一切OK，尽管有在我的脑子众多肿瘤。药试第一年，我的脑肿瘤没有增长多少，因为我药试前选择了无痛却很残酷的WBR（全脑放疗)，不是因为XALKORI有控制脑转移的能力。注 - 如果我忘了任何人的名字，怪WBR去。

当时我最小的孩子只有一岁半，所以我不得不在地球上再留一点时间。我开始寻找新的和更好的实验ALK抑制剂，发现了两个在临床第一阶段试验的药物, 分别在两个地方 - LDK378或AP26113，在波士顿或者丹佛。 LDK378药试开始稍早几个月，是最被推荐的。然而，我查问这两个试点后，被告知我只能等待, 因为所有名额都满了。我病情不能再等待。我只好参加AP26113药试,办然后我选择去丹佛,不去波士顿，不是因为丹佛更好，但它相对离家近，- 开车14小时单程（我已经做了4次）和飞行单程7小时门到门（我已经做了25次）。后来我发现,往返波士顿,简直是噩梦。

我有另一个难题。时针倒拨两年到2010年 - 我最初签署了PF-02341066（XALKORI）的临床试验在芝加哥与Salgia医生，很真诚的家伙。在圣路易斯我当地的医生一定是做了巨大功，他主动通知我说，我不用去芝加哥了,同样的试验确实刚刚在圣路易开启了！
在我试用XALKORI两年后, 2012年6月底，从我的胳膊下我有癌淋巴结切出，在新成立的华盛顿大学病理系“分子基因组学实验室”在做癌症基因分析。我的医生正为未来的突破高度兴奋和下了重注在从我的身体收获的抗性癌组织。他告诉我，他将帮我创造新的美国国立卫生研究院临床试验，如果基因分析有了良好的效果。

果然不出他所料 - 不久之后，他告诉我，他们已经发现了在我的RET基因一些“变异”。我自己作为一名前员工科学家，我每天读MedLine，并早已了解，RET基因融合确实是新发现的NSC肺癌的致癌驱动基因，排在已知的EGFR基因突变和ALK基因融合之后。所以我想，我的癌症一定是从ALK阳性演变到要么RET阳性，要么ALK / RET双阳性。我立刻行动起来，致电朋友在仿版，亲戚在中国，寻求帮助，购买一个名为Sutent的抗Ret基因抗癌药物。该药物被批准用于美国在肾癌的使用，但我在这里无法得到它，因为即使医生开了药方，我没有机会让保险支付天价。

问题来了，当我查问基因分析结果的书面报告时。答案-“没有准备好”一拖就是3个月！长话短说 - 后来我发现，他们发现我所有的样本，包括我的健康组织中RET基因G691S变异。这G691S基因变异存在于世界人口的15％，并且它是绝对绝对无疑不可能是如上所述的驱动肺癌的RET基因融合。对于那些有一些遗传学知识的人，这G691S是种系基因多样化（存在于整个身体的每一个细胞中, 就象, 15%全球人口是黑种人一样），而驱动肺癌的RET原癌基因是一个体细胞重排（只发生在癌细胞）。我真想知道我的这位自称"世界著名"的医生当年在仿版是否曾经完成了中学水平的科学教育? 很久以后我才知道，在他“发现”我的RET基因“突变”很久以前,他就确实已经在操控"使用舒尼替尼治疗各类肺癌"的临床试验。他缺试验对象, 盯上了我!!!

这不是个问题，买亚洲产舒尼 - 我还没有付钱，我仍然有时间参加在丹佛的AP26113 药试。但是一个问题又出现了- 我不得不提交近期活检样本才有资格参加药试，我去WashU病理请求我的肿瘤标本被送到丹佛。

大约一个多月后在丹佛，准备开始AP26113药试，我从我的UCH（科罗拉多大学医院）的医生了解到，他们仍然缺我的组织。我立即联系WashU病理。 “你所有的组织有人签署出去了,逾期还没有归还回病理科”。妈呀，他们仍然在用我的组织去发现“突破”，而对我的丹佛医生一再打电话给他们的办公室，要求活检标本这一事, 根本不予理睬！我所有的癌淋巴结都最近切除了, 在我身体里面没有更多的可收割的癌症肿块了. 在我的大脑或接近我的心脏的癌肿瘤在我死之前也不适合切除收割，我能做什么？我致电华盛登大学校长和医学院院长,“首先不伤害，...”

2012年10月1日，我试用AP26113 8周后有我的第一个PET和MRI扫描。 “我们有一个'完美的药疗效应'！”这是我丹佛医生当他走了进来对我说第一件事。我的大脑里面的几十个多的肿瘤已基本消失了，我的胸部看起来比以前干净多了，而且我的肾再也没有"火灾"了。

今天我AP26113药试22月了，我的脑子里仍然有许多孔洞，但没有或几乎没有癌肿。赞美耶和华。我的身体别处自去年年底以来,重新启动生产肿瘤了，肿瘤已经被收获两次了。将来很可能会有起源于我的肺癌细胞株系 - 不朽的细胞持续千年万年, 用来做医学研究。毕竟，这不就是美国国立卫生研究院临床试验是真正的目的吗? 通过研究让人类的未来更美好？我每次进手术房前都被提醒并签字 - “将要切除收获的你身上的组织所做的研究工作可能会需要数月或多年，你自己将不太可能从中受益。”即便如此，我为这些要求的和自愿的研究性的手术, 还必须自己支付旅行，我很乐意做，即使必要时不得不飞一等窗。

自保道路从来不是一帆风顺的，尤其是当我回头一看。许多场合，我定是得到了上天伸来的一只看不见的手的救助。例如，如果让我有机会参加LDK378（一个月前获FDA闪电式批准，新名称ceritinib / Zykadia）试验，很可能我就活不到今天了。原来，防癌抗癌作用比起AP26113持平或略显不足，LDK378有很大的肝脏毒性，在亚洲人群尤其显著。我对AP26113完全失效后的治疗仍抱希望，因为我有相对保存完好的肝，肾功能, 我仍然有机会用上“第三代”ALK抑制剂, 若是我当初参加了LDK378药试, 这就非常困难如果不是不可能的。再次赞美主。

返回珍妮，我这个星期才得知，她曾上Inspire.com抱怨最近关于“黑尿”的症状。我的猜测是，她的肾脏有严重的问题，那很可能来自XALKORI的一些未识别的副作用。我觉得真的很抱歉，我最近太忙,没有更多的关注肺癌病友网上的病友们。现在，一切都太迟了。我应该老早就分享我的经验，良好的坏的和丑陋的经验。对于一些人来说，你知道我是一个有沉重的负担，但有更重大的福份的，男人（或女人？）.

我知道珍妮另一件事是她曾公开欢迎她在地球的末日的到来。我已经猜到她是一个基督徒，但她没有透露。现在我知道了。这里是网页连接 -
http://bbs.creaders.net/tea/bbsviewer.php?trd_id=962925

说明以下 -
我的中文不够好了, 所以本文由古狗翻译从英文转译而来, 读起来很费劲, 抱歉; 还有这个网页连接恐怕从中国大陆上不了

二师兄 · 发表于 2014-6-25 08:10:44

As far as I know, PF-06463922 is the only 3rd generation ALK inhibitor, and as you know the closest places with trials of it (the only USA locations) are Nashville and Boston. There will be more locations next year when they progress to phase 2 trials.

Keep in mind the PF-06463922 trial excludes people who have tried more than 2 other ALK inhibitors, so if you've tried Xalkori and then Roche/Chugai's alectinib you might want to have PF-06463922 as your 3rd rather than another 2nd generation drug. I doubt the phase 2 will relax the 2 prior inhibitors limit, but I don't really know for sure. Since PF-06463922 does seem to have some effect on variants of ALK that are too stubborn for 1st and 2nd generation ones, I personally wouldn't want to miss out on trying it.

You might consider reaching out to linnea via private message (http://inspire.com/linnea) for her experience -- she's one of the few people in the PF-06463922 trial. There is also a waitlist for that trial, so it might be necessary to try something else (e.g., chemo? with Alimta &/or Avastin???) as a bridge to when a spot opens in the trial, but then you'd have to re-try one of your prior 1st/2nd gen inhibitors again since the trial requires that one of those be the last treatment tried prior to starting the trial (unless a person is ALK+/ROS1+ and hasn't tried any other inhibitor at all before).

Best hopes,

Marije,

Are you saying you have to stop the Zykadia (ceritinib, LDK378) due to toxicity or due to side effects?

If you must move from your prior 2 inhibitors to another ALK inhibitor, read my prior message (a few minutes ago) about PF-06463922.

In Europe, the initial trial location for PF-06463922 is in Spain although I was told there will also be one in France which might be convenient for you (using the super-speed bullet train to Paris if that is where it will be). You might be able to start in Spain and then transfer to the France location when (if?) it starts there later (if they are sure it will open).
http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01970865

FYI - Dr. Ross Camidge at U. of Colorado (outside Denver) is available for phone consultations but he isn't participating in the current phase 1 trial of PF-06463922 so he wouldn't know much about that yet. Dr. Alice Shaw at MGH in Boston would be a long "jump across the pond" for you. (She will probably be the lead author oncologist when the trial research is presented or published -- she's got the most patients/experience with ALK and this drug -- although I think all the trial-participating oncologists report to Pfizer directly.)

FYI - I do know a ROS1+ patient who only got about 3 months of benefit from Xalkori after an initially dramatic shrinkage response and symptom relief. In her case the problem was an exceptionally fast-growing cancer that also had a variant of ROS1+ that none of the leading 1st or 2nd generation ALK inhibitors could have controlled. (A single DNA base-pair mutational change made a very big amino acid replace a very small one in the resulting active tyrosine kinase protein molecule in the cell, making the drug unable to get to the active site to block it.) About a year later the 3rd generation PF-06463922 pre-clinical data was disclosed showing that it probably could control that variant of ROS1+ when the drug was up to full dose levels.

Best hopes,

Robyn,

FYI -- although not ALK+, another young man on Xalkori was DesignerEmily's man who has been through a most grueling battle in recent months. The leading three 2nd generation drugs don't have trials for ROS1 and might not be sufficiently potent for ROS1, and he might be excluded from the 3rd generation PF-06463922 trial until it reaches phase 2, so they are trying to do anything they can to hold out until then. (PF-06463922 phase 1/dose-escalation phase has a wait list anyway.) See her blogs for details (her inspire.com profile lists her journal entries that provide a link to her updates).
http://www.inspire.com/designeremily/

I root for them every day.

Best hopes,

二师兄 · 发表于 2014-7-1 21:25:06

HSP90.pdf (908.83 KB, 下载次数: 509)

一篇关于HSP90的文章

今生的等待 · 发表于 2014-7-7 22:39:14

二师兄别来无恙啊？

街头懒猪 · 发表于 2014-7-8 15:31:05

学习了，盲试的话选克还是AP好一点？多谢

二师兄 · 发表于 2014-7-8 16:31:27

街头懒猪发表于 2014-7-8 15:31; s" X, o( a# T8 y Z! F, F
学习了，盲试的话选克还是AP好一点？多谢

克

守护 · 发表于 2014-7-16 20:59:31

二师兄发表于 2014-5-26 21:23
$ \' q% |7 u! [5 \4 C/ l戴先生的聊天记录总结
5 s, ?+ s0 G( _& P; P- }8 A
+ b7 ], s' }- N1.ap耐药吃3922，ALICE SHAW医生那里现在又十几人在排队。（shaw医生是这颗星球上 ...

最近戴先生ap耐药了指标连续两次下降不会是在吃ap+120吧

二师兄 · 发表于 2014-8-9 19:00:00

FDA批准（但几次试验进行中）
诺华- Ceritinib
辉瑞- Crizotinib

美国FDA突破现状
中外- Alectinib（在日本提交NDA）

正在进行的试验
Ariad的AP26113
Nerviano的NMS-E628。（由Ignyta许可，并更名为RXDX-101）
辉瑞PF-06463922
Tesaro TSR-011
Teva公司CEP-37440
Xcovery的X 396

停产的研究
安斯泰来的ASP-3026