PI3K抑制剂Buparlisib ——BKM1209 R6 D% j* u6 t! M- r
PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明/ d2 R& T4 a8 h% c
1.简介! J, U( k0 a) Z3 f9 S. ~: @
英文名 NVP-BKM-120，Buparlisib3 _; {; d) n0 m2 o" ?1 r
5-[2,6-Di(4-morpholinyl)-4-pyrimidinyl]-4-(trifluoromethyl)-2-pyridinamine . c6 d+ T5 ]/ {( x
中文名 NVP-BKM-120; 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺
1 g! P B* l& M' D$ L2 Z分子量：410.4
& Y4 J' R q) x! q研发药厂：诺华制药，Novartis
* L) p% S" r2 G临床药形态：盐酸盐，分子量：446.99 T. _! ^5 k; i& P! N9 \" i# g
临床药：游离碱=1.1：1& l" _: p6 V4 m: E5 I0 X) J, t
PI3K或者Akt的过度表达并不能导致肿瘤形成，但它们能在其他致癌因素诱导的肿瘤发生过程中起重要的辅助作用。此外，PI3K—Akt途径还参与了肿瘤的发展过程，即通过抑制细胞凋亡，增强细胞对低氧和营养缺乏的耐受能力，辅助肿瘤生长。PI3K是一个复杂的大家族，根据其结构可分为3类：I型、Ⅱ型、Ⅲ型。BKM120是I型PI3K抑制剂。
}) U" l. J4 y( ~0 }肺癌新靶点以及对应新药：PI3K抑制剂Buparlisib <wbr>——BKM120
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5 n8 F) E4 x( e K. b. M
Identification and characterization of NVP-BKM120, an orally available pan-class I PI3-kinase inhibitor.
$ q7 u" Q. D/ ~ l+ [+ d) Ohttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22188813! D8 C, q8 P! j6 A2 E2 B- E; A# j
2. 剂量和给药方法
9 k. n& A0 K) \1 R" C. P/ u0 dBKM120在体内快速吸收，生物利用度为90%，4小时内达到血药峰值，半衰期约为40小时，经过5-8天达到稳态血药浓度，约为第1天的3倍浓度。单药最大耐受剂量（MTD）为100mg每天，联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天，推荐联合用药的剂量为BKM120 80mg每天（吃5天停2天），可减量至50mg每天。
7 s! z, k* Y; [5 g2 \+ j每天一次，空腹服用（至少进食前1小时或后2小时），胃溶胶囊。
! d0 h6 ^% Y' R, \7 o" L7 l4 J肺癌新靶点以及对应新药：PI3K抑制剂Buparlisib <wbr>——BKM120 0 A0 {1 W. S0 Q$ w
肺癌新靶点以及对应新药：PI3K抑制剂Buparlisib <wbr>——BKM120
$ Z3 V4 z3 w7 y+ C# Q& j肺癌新靶点以及对应新药：PI3K抑制剂Buparlisib <wbr>——BKM120 ! p+ z7 Z/ Y6 n* S3 h
1 s2 `, l/ C/ R% l; ?
3 副作用和处理方法
j* Z9 n0 K: ?2 F/ n' e7 jBKM120耐受性良好，长期给药引起的副作用为：皮疹，高血糖，腹泻，无食欲，情绪改变，恶心，乏力，瘙痒，黏膜炎和焦虑。 `6 Y$ H8 T+ Q$ u+ P
100mg/d组：皮疹（1-2级59%，3-4级12%），高血糖（1-2级47%），腹泻（1-2级65%，），无食欲（1-2级47%），情绪改变（1-2级18%，3-4级6%），恶心（1-2级24%，），乏力（1-2级29%，），瘙痒（1-2级35%，3-4级12%），黏膜炎（1-2级29%，），焦虑（1-2级24%）。
) i% `* M" V8 y) Q80mg/d组：皮疹（1-2级17%，3-4级17%），高血糖（1-2级17%，3-4级17%），腹泻（1-2级17%，），无食欲（1-2级33%），情绪改变（1-2级50%，3-4级17%），恶心（1-2级33%，），乏力（1-2级33%，），瘙痒（1-2级17%），黏膜炎（1-2级50%，），焦虑（1-2级17%）。
) V% j) @# l% g `# ^* M3 N50mg/d组：高血糖（1-2级20%），恶心（1-2级20%，），乏力（1-2级20%，）。
2 h1 K+ D' }% s9 P* G/ G; h4 E& f（1）高血糖是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用，可用药物：格华止（盐酸二甲双胍片），起始剂量为0.5克，每日二次。
! p' U& c" R$ K' U（2）皮疹和瘙痒是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用，可用药物：外用皮质类固醇药膏和抗组胺药（开瑞坦）。7 j2 P. |& D: L8 r4 N, m7 Z. o& N* q
（3）腹泻。腹泻症状较轻时，可给予蒙脱石散剂（思密达）。中度腹泻时，可用洛哌丁胺（易蒙停），同时对症治疗，用口服补液盐（ORS）预防和纠正脱水、补充电解质，口服维生素。
' L( [7 E9 K" p( F( d, c$ h ' p) D; S/ I6 p/ ^+ ^
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注：易蒙停的使用
3 U5 s; Z5 v: B易蒙停4mg，随后2mg/4h，至腹泻停止12h停药；若24h后腹泻未停止，易蒙停增量至2mg/2h，酌情加用口服喹诺酮类抗生素（如氟哌酸）；若 48h后腹泻仍未停止，应用奥曲肽，100~150μg SC q8h，用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。
' I! s4 e3 X* ~( A' ^若腹泻严重，或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时，应禁食，立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡，静脉滴注多种维生素，有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素，以减轻中毒症状。/ [) m# f% M3 G6 V6 E
避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料，如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等；推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质，热苹果泥。
. x0 W. L& K4 m& R! W4 _. s注意腹部的保暖，可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周，避免感染。5 y6 H: I9 {, C- w, L5 b
其它推荐药物有：地芬诺酯（Diphenoxylate,苯乙哌啶）、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。
( b% D! u& W3 A2 K$ z9 V2 [
# M9 |" R1 M; S) R（4）情绪改变。BKM120能通过血脑屏障（诺华的数据显示有一名脑转病人的肿瘤缩小了28%），影响中枢神经系统，可能导致情绪改变。情绪改变的程度与BKM120的剂量相关。可用药物：选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，百忧解（氟西汀），赛乐特（盐酸帕罗西汀）。
3 R5 n4 I8 l) k0 P1 ^. G3 ]& X（5）黏膜炎。口腔炎：保持口腔清洁，早、晚用软毛刷刷牙，餐后用漱口水；口服VC+VB2，避免进刺激性食物，必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。
j# T4 z q5 I l（6）无食欲以及处理# ^3 m; }8 B% r
少食多餐，提供高能量、高蛋白质饮食或营养补充品（安素、保康速、速愈素等）。2 x6 W* }# ~( z9 {' ~" ^, I, H
四磨汤口服液
* A# K3 v o1 z4 [( K7 U甲地孕酮（Megestrol acetate）：160mg每天，一天一次口服，7-28天。1 O% S+ d$ v& B
地塞米松（dexamethasone）：每天2-4mg，一天分二次口服。 y$ y1 D9 }& ~( A! U% k! y s
乳铁蛋白：每天500-2000mg，一天分二次口服。
$ U1 i) |% ^, j7 A6 T3 m1 K5 [（7）恶心。胃复安(metoclopramide)。% o# C! ?( a9 n8 c3 i: f* v( ^& e
（8）乏力。治疗乏力的影响因素，包括疼痛、焦虑、贫血和睡眠障碍等，维持适当水平的体育活动。
( W9 o1 M# J" f- \/ l2 U" B @/ y（9）焦虑。难以控制的过分焦虑和担心，睡眠障碍，坐立不安，肌肉紧张，易激惹，难以集中注意力或思维空白，易疲劳。
. B0 e6 u+ R# S+ `! D7 J( v心理干预：应向患者说明焦虑、抑郁在癌症生存者是很常见的问题，鼓励日常锻炼。$ ?3 k. ~- }7 R# F8 J0 s
药物治疗：选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，百忧解（氟西汀），赛乐特（盐酸帕罗西汀）。当药物完全起效并且患者症状部分或全部消失后，可逐渐减少剂量。2 A( ~( J P1 u$ @3 R8 o- {1 b
4.相关临床实验
9 R+ @# l- f, v（1）A Trial of Gefitinib in Combination With BKM120 in Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer, With Enrichment for Patients Whose Tumours Harbour Molecular Alterations of PI3K Pathway and Known to Overexpress EGFR
2 m% b, n, R# {' c8 c8 m+ Ohttp://www.clinicaltrials.gov/show/NCT01570296
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* P1 }; M5 w7 d( b; D
$ [( f5 X+ }7 i: t/ C5 O0 T背景:$ I9 w* |; Z' H( Q. u
克服吉非替尼耐药是现在重要的临床挑战, 现在所知道的耐药的原因包括EGFR T790M突变, MET扩增, 以及PI3K突变. 因为PI3K是中央的信号汇聚节点. 所以我们在这里假设联用 BKM120能克服EGFR耐药.7 ]. [$ c9 a; j1 S& S8 `
方法:8 T- u4 G4 V8 C
对吉非替尼耐药的病人参加了实验小组，来研究BKM-gef的安全性，耐受性，药代动力学性和药效。使用313用药模式，对于服用吉非替尼进展的病人逐步升级BKM的剂量(A组)。B组为服用吉非替尼而没有进展的病人,用药两周。为了测试对大脑的渗入能力，俩组各有一个脑转病人加入。病人在加入小组前都做了活检和PetCT。- w' G6 p$ B' k1 I
小组结果:$ O4 E |7 o5 l! M
15个病人服用了３个剂量的药, BKM 80 mg/d (6人), 100 mg/d (6人), 80 mg吃５天，停２天。同时每天服用250mg吉非替尼。A组(9人, 其中1名脑转病人), B组(6人, 其中1名脑转病人), 男女比例9:6,中位年纪63岁 (47-73岁),大部分为３线治疗。剂量限制毒性包括33.3%的病人在服用BKM120 100mg发生3级腹泻。常见的不良反应（所有剂量组）包括皮疹(80%)，腹泻(73%)，疲劳(60%)，厌食(47%)，黏膜炎(40%)。值得注意的是，40%的病人有延迟性3级毒性，例如皮疹，腹泻。8 s: p% p8 K: r1 ~1 z8 ~
最大的服用计量为BKM120 80mg/d | 吉非替尼250mg/d, 为了提高服用安全性, 间歇服用BKM120 80mg(服药5天停药2天)也是可行的.
" i: O. U& x8 S0 v$ R( cB组, 4名病人服药2周后, PET-CT显示,3名病人SUVmax值降低,包括一位脑转病人。12个病人的活检结果显示50%的病人有T790M突变，40%的病人有MET扩增，没有病人有PI3K突变。A组，4名（44.4%）病人（2个T790M突变，1个MET扩增）有临床反应，包括轻微的肿瘤缩小和胸腔积液的减少，但是因为不良反应，不得不减少用药剂量。A组和B组通过服用加量的BKM120，40%的病人发现SUVmax下降25%，中位无进展时间为2.8月，两位脑转的病人的中位无进展时间分别为2.8月和10.7月。药代动力学还在分析中。
) V- Y2 N1 E5 T0 @结论：8 N5 e2 w* S' P2 c. `' ]
联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天。联合BKM120对已经产生吉非替尼耐药的病人起了抗肿瘤作用。对于BKM120的后期和持续性的毒副作用，另外的用药方案应被研究。最大耐受剂量组的临床试验正在进行中。临床试验组号为NCT01570296
5 {6 l9 [6 g$ @! |. r& L（2）Phase I, Dose-Escalation Study of BKM120, an Oral Pan-Class I PI3K Inhibitor, in Patients With Advanced Solid Tumors
: d4 F, m/ i' i* M$ b" v# \! Y% E, |http://jco.ascopubs.org/content/30/3/282.full; T; k, o4 }+ H. ^% ^% o
( @9 M u1 M, `$ X# J一共有35名病人入组（肠癌15人，乳腺癌9人，肺癌2人，其它癌症9人），5人PI3K突变，10人Kras突变，11人PTEN缺失。一名Kras突变的乳腺癌病人肿瘤缩小超过50%（100mg/d）；17名病人稳定，时间超过6周；有7人留在组内超过8个月（包括1名肺腺癌），其中5人有PI3K突变或者PTEN缺失。
2 d) }/ l- t* d# t) W* T（3）NCT01297491 Safety and Efficacy of BKM120 in Patients With Metastatic Non-small Cell Lung Cancer
5 q$ x1 T: \, {: Z- V: Nhttp://clinicaltrials.gov/show/NCT01297491
2 s5 r8 I4 i" X' |: W
1 o* ~2 }3 ^* Q（4）NCT01487265 Trial of Erlotinib and BKM120 in Patients With Advanced Non Small Cell Lung Cancer Previously Sensitive to Erlotinib% @. d5 B! {) l& |6 y5 U' {
http://clinicaltrials.gov/show/NCT01487265 F/ t$ s; H: J* `' \5 t
9 n X a$ M7 h) C
5.病人身体要求
0 A' G8 p6 ^9 P/ z（1）空腹血糖（FPG）≤120 mg/dL (6.7 mmol/L)。
1 H0 l+ S8 K8 Q. ?1 \. |（2）中性粒细胞绝对计数≥1500/μL。" g, o$ G, O5 ` B U* u7 l* R; P
（3）血小板≥100,000/μL。
. t# N2 E9 g [( r4 Y+ j（4）血红蛋白≥9克/升。1 o: K# C5 a* g% k. F
（5）肝转病人：谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST) ≤3*正常水平上限(ULN)，总胆红素≤1.5*正常水平上限(ULN)。
1 |3 ^! @! } ]( Q（6）电解质水平（钾、镁等）正常。
4 C) ~8 L& N# P: `: t0 _* F（7）肌酐≤1.5*正常水平上限(ULN)。
# |- l T/ J. q9 l; U: Z# {（8）能够正常吞咽药物。& d. Z! D: j0 @
6.适应对象
/ Z- T: r; X: D- m1 w% q* {（1）肺腺癌病人中PI3K的突变率是2%，扩增率是6-19%，PTEN突变率是1%，缺失率是77%；肺鳞癌病人中PI3K的突变率是2-7%，扩增率是33-70%，PTEN突变率是6%，缺失率是70%。: ?) f$ i4 ~( S* |6 Z7 T8 a% t) V
一项92例非小肺癌（男性63人，女性29人，腺癌64人，鳞癌28人，抽烟59人，从不抽烟33人）的肿瘤组织基因检测结果显示，PI3K扩增的病人为男性（11人），女性（0人）；抽烟（11人），从不抽烟（0人）；鳞癌10人，腺癌1人。
6 `' D( C: c0 X% P- r* {* BCoexistence of PIK3CA and other oncogene mutations in lung adenocarcinoma-rationale for comprehensive mutation profiling.
! O6 V, p h0 i' V3 W( Xhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22135231
" y7 l) D+ {) B2 [! ]1 J
' h* B n; G3 i一项1125例肺腺癌的肿瘤组织基因检测结果显示，PI3K突变的病人共有23人，占2%；其中女性13人，从不抽烟的8人，曾经抽烟的10人，一直抽烟的5人。另外有2人服用特罗凯耐药后获得PI3K突变。PI3K突变可与KRAS，MEK1，BRAF，ALK和EGFR突变共存。: d2 a0 C7 U+ w2 ^6 F& Z2 U$ G
(pik3ca) Mutation In Lung Squamous Cell Carcinoma5 p* P' U4 X$ B3 ?& |1 l+ p% a
http://www.atsjournals.org/doi/a ... tingAbstracts.A5614$ e* n3 ]0 ]# I; b' i M
一项113例肺鳞癌的肿瘤组织基因检测结果显示，PI3K突变的病人共有6人，占5.3%，7 i* i, g- n3 V7 V
该6人无EGFR突变。脑转病人7人，其中有2人PI3K突变，提示PI3K突变与脑转可能有关联。1 E( l; [5 ? S% p1 Y0 `
PIK3CA mutation status in Japanese lung cancer patients) ?7 I$ s6 \& d' ]9 _
http://www.deepdyve.com/lp/elsev ... patients-03K4NlOizB# U1 a: B, Y$ ]9 J& E9 r
. |+ @. D9 \1 c8 m（2）临床前数据显示，Kras突变会导致对PI3K抑制剂耐药，但1期临床结果显示，一名Kras突变的乳腺癌病人有效缓解，一名Kras突变的肠癌病人稳定时间为3.5个月。
. t" Y6 p5 B' m/ _/ c) y（3）肝细胞生长因子（HGF）是MET蛋白的配体，其在多种间质细胞及肿瘤细胞中均有表达，研究显示过表达的HGF可能通过GAB1信号途径诱导EGFR突变阳性的腺癌细胞对TKI产生继发性耐药。临床发现HGF在吸烟的肺癌患者中高表达，尼古丁可诱导NSCLC细胞株中HGF的过度表达，这亦可能与吸烟者接受EGFR-TKI治疗不敏感有关。9 [/ ~% J& K# O( O9 u. b
EGFR TKI联合BKM120可以克服HGF过表达导致的EGFR耐药问题。
! x8 P9 A" }2 Y$ R1 RTransient PI3K inhibition induces apoptosis and overcomes HGF-mediated resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer./ Z0 e! c; ^* T" n9 y
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21220474& a, m0 D' N) G/ X" T4 g+ ]
http://pharmastrategyblog.com/20 ... t-lung-cancer.html/
# |1 A* ~# K; Z" o# N/ S4 n8 N（4）HER2突变或者扩增的肺癌或者乳腺癌病人，其应用BIBW2992或者PF00299804等Her2 TKI耐药后，可以联合BKM120。
6 \( W( P" N& ?% H; X（5）对于T790M或者cMet扩增导致的EGFR耐药病人，PI3K/Akt信号通路上调，EGFR TKI联合BKM120有一定效果。 |
显身卡
