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肺大细胞神经内分泌癌的治疗进展
原创 希望树老马 希望树 2022-10-21 15:27 发表于浙江
诊断和分类
※肺大细胞癌的定义与命名演变
第一版WHO肺部肿瘤分类标准（1967年）将肺癌分为鳞癌、腺癌、小细胞癌、大细胞癌，大细胞癌又包括四种组织学类型：巨细胞癌、透明细胞癌及伴有或不伴有黏液的实体性癌。第二版WHO肺部肿瘤分类标准（1981年）中肺大细胞癌分类仅包含了巨细胞癌和透明细胞癌两种类型。
第三版WHO肺部肿瘤分类标准（1999年颁布，2004年修订）将大细胞癌定义为一类缺乏小细胞癌、腺癌或鳞癌分化的细胞和结构特征的未分化NSCLC，包括了大细胞神经内分泌癌、复合性大细胞神经内分泌癌、基底样癌、透明细胞癌、大细胞癌伴有横纹肌样表型及淋巴上皮瘤样癌。
第四版WHO肺部肿瘤分类标准（2015年）严格限定了大细胞癌的定义和诊断要求，将原大细胞癌亚型重新分为其他类型：将基底样癌归为鳞癌的一个亚型，将大细胞神经内分泌癌和复合性大细胞神经内分泌癌归入神经内分泌肿瘤，将淋巴上皮瘤样癌归入其它和未分类肿瘤的范畴，取消透明细胞癌和大细胞癌伴有横纹肌样表型这２种亚型。大细胞癌为一种未分化的非小细胞肺癌，其在细胞学和组织结构及免疫表型等方面缺少小细胞癌、腺癌及鳞癌的特征。“大细胞癌”这一诊断术语仅适用于手术切除标本，而不能应用于活检标本，应尽可能借助HE切片光镜下观察、免疫组化和PAS染色等手段区分出腺癌、鳞癌和神经内分泌肿瘤，否则只能诊断为非小细胞肺癌-不能明确分类（NSCLC-NOS）。
第五版WHO肺部肿瘤分类标准（2021年）大细胞癌的定义和诊断要求没有变化。
※肺大细胞神经内分泌癌的定义
肺大细胞神经内分泌癌（LCNEC）是一种肺部罕见的恶性肿瘤，占原发性肺部肿瘤的1-3%，在1991年被首次提出，并于1999年作为大细胞肺癌的一种亚型被纳入WHO分类标准，在2015年和小细胞肺癌一同分类为高级别神经内分泌肿瘤，属于肺神经内分泌肿瘤（lung neuroendocrine neoplasms, L-NENs）的一种。按2021年WHO肺部肿瘤分类标准，L-NENs共四种，其它三种为典型类癌（TC），不典型类癌（AC）和小细胞肺癌（SCLC），见表1。

LCNEC通常在手术切除的标本中诊断，需要同时满足以下四个条件：①肿瘤在结构上具有神经内分泌分化的形态学特征，瘤细胞排列呈器官样结构、栅栏状排列及莲座状结构；②有丝分裂指数至少超过10个有丝分裂/2mm2 （平均60~80有丝分裂/2mm2 ）；③细胞学特征包括细胞大、核/质比低、染色质空泡状伴有明显的核仁；④至少一个神经内分泌肿瘤标志物如嗜铬蛋白A（CgA）、神经细胞粘附分子1（CD56）和突触素（Syn）等阳性或电子显微镜下呈现内分泌特征。此外，少数具有类癌（Carcinoid）形态学特点，但核分裂指数＞10个/2 mm2的NEN被归为LCNEC，可增加备注：LCNEC（具有类癌形态的高级别NEC）。活检标本中LCNEC和SCLC 可能受组织挤压或广泛坏死影响难以鉴别时，可诊断为高级别NEC，非特指型。LCNEC可与其它肺癌亚型混合存在，腺癌是最常见的混合成分。
※肺大细胞神经内分泌癌的分子分型
Rekhtman N等通过全基因组测序，根据肺LCNEC的分子遗传学改变特征将其分为分成三类：SCLC-Like型、NSCLC-Like型和极少的Carcinoid-Like型。SCLC-Like型具有SCLC常见的TP53和RB1双突变，NSCLC-Like型患者多表现为TP53 单突变（极个别为RB1 突变），同时具有NSCLC 特征性的STK11/KRAS/KEAP1突变。Carcinoid-like 型具有MEN1的突变和低的总突变负荷，见图1。

SCLC-Like型和NSCLC-Like型LCNEC的肿瘤突变负荷（TMB）显著高于其它肺癌，见图2。

※肿瘤指标
神经元特异性烯醇化酶（NSE）和胃泌素释放肽前体（ProGRP）是监测小细胞肺癌疗效与病程的有效标志物，当组织学结果无法确诊时，亦可以辅助支持SCLC的诊断。而对于肺大细胞神经内分泌癌，NSE和ProGRP的中位值显著低于SCLC患者，特异性和敏感性要低的多，应结合其它肿瘤标志物，比如CEA和CYFRA 21-1，见图3。

治疗和预后
LCNEC侵袭性强、易于远处转移，预后不良，接近SCLC，见图3。由于非常罕见，尚无三期随机临床试验确定局限性或晚期LCNEC患者的最佳治疗方法，目前的治疗推荐是从SCLC和NSCLC患者的治疗方法外推而来。

对于一般状况良好的TNM I期和II期患者均推荐积极手术治疗。
※术后辅助治疗

依托泊苷联合顺铂或卡铂是高级别肺神经内分泌癌术后辅助化疗的标准方案。伊立替康+顺铂（IP）与依托泊苷+顺铂（EP）治疗完全切除的高级别肺神经内分泌癌的随机III期研究（JCOG1205/1206），纳入了117例SCLC和104例LCNEC患者，结果显示，二种方案在总体人群及LCNEC亚组疗效均无显著差异，但EP组的治疗完成率明显高于IP组。
※晚期或转移性患者的治疗
中国抗癌协会神经内分泌肿瘤诊治指南（2022年版）：
晚期患者一线治疗推荐EP或EC方案化疗，进展后二线治疗推荐伊立替康/拓扑替康、紫杉类药物、培美曲塞等方案化疗。
中国临床肿瘤学会神经内分泌肿瘤诊疗指南（2021年版）和中国肺和胸腺神经内分泌肿瘤专家共识（2021年版）：

（1）一线治疗：由于疗效的异质性，肺LCNEC的标准治疗存在争议，EP是首选方案，但在部分研究中，EP方案疗效与SCLC类似，有的研究中疗效较差。我国的回顾性研究结果显示，晚期肺LCNEC一线治疗使用SCLC方案疗效优于NSCLC方案。有学者提出的不同分子分型可能解释肺LCNEC对治疗反应的异质性，尽管目前尚无前瞻性研究结果支持根据基因改变来选择治疗方案，如有可能，肺LCNEC可进行二代测序，以指导治疗方案的制定。伊立替康联合顺铂也是可选择的一线方案。

（2）二线治疗：目前，无公认的二线及以上治疗方案。对于一线化疗方案治疗缓解后停药超过6个月出现疾病复发进展的患者，也可考虑重新采用原方案治疗。另外，肺LCNEC中可能存在表皮生长因子受体或BRAF等基因的突变，有报告使用相应分子靶向药物治疗有效。

肺LCNEC中的突变负荷非常高，且转录组学研究显示，部分患者可能会从免疫治疗中获益。有研究显示，纳武利尤单抗（9例）或帕博利珠单抗（1例）治疗10例含铂方案化疗后进展的晚期肺LCNEC患者，6例PR，mPFS为57周。125例晚期肺LCNEC患者的真实世界回顾性研究中，使用ICI的患者的中位OS显著优于未用ICI患者，接受ICI单药治疗的患者（n=36）的中位OS为11.0个月。

目前，ICI治疗肺LCNEC的唯一前瞻性数据来自DART SWOG 1609研究（NCT02834013）的NENs队列。这项“篮子研究”评估了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗在罕见肿瘤患者中的疗效，32例非胰腺NEN患者中，18例为神经内分泌癌，ORR为44%，其中3例为肺LCNEC，2例（66%）PR，而NETs患者中无一例缓解。

英国BTOG/APP肺大细胞神经内分泌癌共识声明（2021年版）：提及Jules L. Derks等在荷兰开展的一项回顾性研究纳入了148例晚期肺LCNEC患者，其中79例具备NGS基因检测数据，发现对于RB1野生的患者（n=42），即NSCLC-Like型，接受紫杉醇或吉西他滨联合铂类的临床疗效显著优于依托泊苷联合铂类和培美曲塞联合铂类方案（OS: 9.6月vs 5.8月 vs 6.7月；PFS：6.1月vs 5.7月 vs 4.7月）；而对于RB1突变的患者（n=37），即SCLC- Like型，上述几种化疗方案的临床疗效无显著性差异。但由于回顾性研究的局限性，以及该研究使用的是活检小标本，证据力偏弱，还需要进一步研究。共识对晚期患者一线化疗或免疫方案无推荐。
美国NCCN神经内分泌肿瘤诊疗指南（2022年V1版）：

晚期患者一线治疗推荐EP或EC方案化疗。

※BRAF突变
Young Kwang Chae等报道了一例晚期肺LCNEC患者，69岁男性，有吸烟史，原发病灶位于左肺下叶，伴有盆腔转移。依托泊苷联合卡铂一线治疗，共6个疗程。化疗结束一个月后复查发现肺部病灶稳定，盆腔转移病灶进展，并有疼痛和便秘。对左半骨盆进行了放疗，45GY/15。然而肺部病灶又进展了，穿刺活检，NGS结果：BRAF G469R突变, ERBB4 A118S突变, STK11 L282fs*3突变，TP53 R248L突变和MYC扩增。
曲美替尼（Trametinib）2mg每天一次联合达拉非尼（Dabrafenib）150mg每天二次，6个月后影像复查显示肺部病灶稳定，盆腔转移病灶继续缩小（很可能是放疗的效果持续）。靶向方案10个月后，外周血游离DNA二代测序结果：BRAF G469R突变从36.8%降至未检出，新增了一些同义突变，BRCA1, ARID1A，SMO，APC, PTEN, FGFR1和PIK3CA。继续5个月后影像复查显示肺部病灶稳定，盆腔转移病灶消失。
作者获取了300例肺LCNEC患者的NGS数据，发现9例患者携带BRAF突变，其中4例为驱动基因，分别为BRAF G469A，K601N，G469R和G466V。

※EGFR突变
既往报道过11例SCLC患者携带EGFR基因敏感突变，绝大多数无吸烟史，且混合腺癌，其中4例接受EGFR-TKI治疗，其中2例部分缓解。
Fei Zhou等回顾分析了2011年至2016年间一医院确诊的126例肺LCNEC患者，其中111例为手术切除标本，15例为穿刺活检标本。45例为中央型，81例为外周型。9例（12.3%）患者携带EGFR基因敏感突变，均为外周型，且均无吸烟史。
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Tommaso M. De Pas等报道了一例晚期肺LCNEC患者，66岁女性，无吸烟史，原发病灶位于右肺下叶，伴有肺门和纵隔淋巴结，皮下结节，骨和脑转移。皮下结节穿刺活检基因检测结果为EGFR ex19 L747_A755突变。骨转移病灶放疗后，吉非替尼250mg每天一次。二个月后PET-CT复查，淋巴结，皮下结节和脑转移病灶消失，原发病灶和骨转移病灶部分缓解。靶向治疗5个月后影像复查，原发病灶也消失了，仅剩骶骨转移病灶。
Yuehong Wang等报道了一例晚期肺LCNEC患者，84岁男性，有吸烟史，原发病灶位于右肺中叶，锁骨前淋巴转移，PS 3分，CEA 106.1 ng/ml，NSE 82.1 ng/ml。锁骨前淋巴穿刺活检基因检测结果为EGFR dEL 19突变，埃克替尼125mg每天三次，症状迅速缓解，一个月后影像复查显示肿瘤部分缓解，CEA 65.1 ng/ml，NSE 22.2 ng/ml。埃克替尼的治疗持续了8个月。
Satoshi Muto等报道了一例女性肺癌患者，70岁，原发病灶位于左肺下叶，经支气管镜活检，CgA阳性，CD56弱阳性，TTF1和Cytokeratin 7阳性，Cytokeratin 20弱阳性。PET-CT和MRI检查显示无远处转移，行手术切除。手术标本病理结果为复合性LCNEC，混合有腺癌成分。病理分期为IIB期，长春瑞滨联合顺铂辅助化疗仅一个疗程，因无法耐受而停止。7个月后，患者复发，新增脑部和左肺各一转移病灶。对脑转移病灶行SRS放疗后，开始阿法替尼20mg每天一次，稳定了6个月。阿法替尼8个月后，右下肢无力，脑部病灶进展。厄洛替尼150mg每天一次联合贝伐单抗15mg/kg每三周一次，症状迅速缓解，核磁影像稳定半年，期间因不良反应，厄洛替尼二次减量至100mg和50mg每天一次。
L. Belluomini等报道了一例晚期肺腺癌患者，女性，80岁，曾吸烟，EGFRdEL19突变。奥希替尼一线治疗，部分缓解，15个月后疾病进展，穿刺活检，病理结果倾向于LCNEC，NGS发现EGFR dEL 19突变仍存在。依托泊苷联合卡铂，部分缓解。

※ALK融合
Dilara Akhoundova等回顾分析了436例肺神经内分泌肿瘤患者，其中LCNEC61例，SCLC206例，TC91例，AC91例，混合型9例。362例患者的ALK IHC数据可用，对其中35例ALK IHC阳性患者做FISH，其中28例结果可用，3例FISH阳性。另外对其中12例做了NGS。
共3例晚期肺LCNEC患者ALK IHC3+，NGS结果均为EML4-ALK融合。

患者1：37岁男性，无吸烟史，多发脑转移，阿来替尼（Alectinib）一线治疗，部分缓解，10个月后疾病进展，更换为洛拉替尼（Lorlatinib），仍有效，肿瘤缓解已经持续一年。
患者2：32岁女性，无吸烟史，单发卵巢和多发脑转移，经卵巢切除术和脑部SRS放疗后，依托泊苷联合卡铂一个疗程后复查，未发现肿瘤缩小。更换成阿来替尼，所有转移病灶完全消失，肿瘤缓解已经持续5个月。
患者3：68岁女性，无吸烟史，恶性胸水，依托泊苷联合卡铂三个疗程，部分缓解，对原发病灶和淋巴结转移进行放疗（66GY），然后继续化疗三个疗程。化疗结束三个月后，疾病进展，多发骨，淋巴结，肝和脑转移。开始阿来替尼，然而几天就去世了。
Zaixiang Fu等回顾分析了9例晚期ALK阳性肺LCNEC患者的靶向治疗情况，其中4例部分缓解。

Aline F. Fares等报道了一例晚期ALK阳性肺腺癌患者，74岁女性，不吸烟，骨和淋巴结转移。阿来替尼一线治疗，12个月后疾病进展，穿刺活检，病理结果显示为腺癌，伴有CgA 和Syn阳性，NGS结果仍有ALK-EML4融合，以及新增ALK G1202R和V1180 L耐药突变。继续使用阿来替尼5个月后，疾病持续进展。再次穿刺活检，病理结果显示为LCNEC，NGS结果ALK-EML4融合和ALK G1202R突变。依托泊苷联合卡铂二个疗程无效，接着布格替尼（Brigatinib），有效，肿瘤缓解已经持续超过7个月。



参考文献：
DOI:10.1053/j.ro.2005.01.001
DOI:10.1097/JTO.0000000000000630
DOI:10.1158/1078-0432.CCR-15-2946
DOI:10.19401/j.cnki.1007-3639.2022.06.010
DOI: 10.1200/JCO.20.01806
DOI:10.1016/j.jth o.2021.05.020
DOI:10.1200/JCO.2005.04.1202
DOI:10.1159/000511112
DOI:10.1038/s41416-021-01407-9
DOI:10.1158/1078-0432.CCR-17-1921
DOI:10.1183/ 13993003.01838-2016
DOI:10.1200/PO.17.00150
DOI:10.1200/JCO.2011.36.2251
DOI:10.3892/ol.2015.3405
DOI:10.1159/000511112
DOI:10.101 6/j.esmoop.2020.100028
DOI:10.1016/j.lungcan.2017.12.009
DOI:10.3389/fonc.2022.911294
DOI:10.3389/fonc.2022.823813

家属今天刚确诊为肺大细胞神经内分泌癌，看了相关材料后，已经做好最坏的打算

                               
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大力出奇迹2022 发表于 2022-11-26 00:28
家属今天刚确诊为肺大细胞神经内分泌癌，看了相关材料后，已经做好最坏的打算 ...

不要放弃，坚持再坚持，时间就是希望

我们是大细胞混合腺癌。同样奥西很快就耐药。想问问楼主后续怎么治疗的？效果怎么样

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