恩曲替尼对NTRK／ROS1强大活性

2019年8月15日FDA批准Entrectinib用于患有ROS1阳性，转移性非小细胞肺癌和NTRK基因融合阳性实体瘤（不限癌种）的患者
; I$ W! X$ a! x" i- l+ x+ ?*2012年10月至2016年3月对Entrectinib进行两项（ALKA-372-001和STARTRK-1）1期临床实验总共119例晚期实体瘤患者。其中包括原发性脑，头颈部，肉瘤，乳腺癌，黑色素瘤，肾细胞和卵巢肿瘤。主要71例是NSCLC，其次是胃肠道肿瘤18例
*60例基因重排融合涉及NTRK1/2/3、ROS1或ALK。
*53例有其他分子改变，大致为突变、扩增、拷贝数变异或插入/删除，
3 k: D* E7 t  E& s: q% j*6例未知的NTRK1/2/3、ROS1或ALK改变。
结果
: j5 w$ F: E* X3 h2 B* N*肿瘤中没有包含NTRK1/2/3、ROS1或ALK基因重排融合的患者中未观察到反应。
, g) {6 a' p* [$ O*但1例ALKF1245V突变神经母细胞瘤患者除外，确认的部分反应(PR)持续了8.3个月;由于临床获益，该患者在研究治疗中坚持了3年半以上。
5 w' D" D6 ^# y- l' {! u' w0 w! G* a# _. N*25例复发基因重排涉及ROS1 (n = 6)或ALK (n = 19)的患者在Entrectinib之前分别接受了ROS1抑制剂(crizotinib)或ALK抑制剂(crizotinib、ceritinib或alectinib)，未观察到任何反应。19例ALK患者中有13例曾接受过一种以上的ALK抑制剂，其中2例曾接受过两种以上的ALK抑制剂。
25例一线使用Entrectinib，其中24位颅外实体瘤和1位胶质神经胶质瘤
患者的具体分子概况
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# y+ f& r% ^6 W$ Z, d$ b24例颅外实体瘤患者的瀑布图
*3例NTRK1 /2/3重排融合，客观缓解率（ORR）为100％。
) E: w3 D! i6 C. h2 N$ x*14例ROS1重排融合的实体瘤中，ORR为86％，2例肿瘤完全消失。
  r1 n1 I- K' E* |*7例ALK重排融合的实体瘤中，ORR为57％。
$ j, o% |: P! u, X3 b9 x/ j*24位患者中位肿瘤降低了60％。
+ O1 [. W) K! y3 M; \- }/ T
4 }# \9 I3 P, c数据截止日期为32个月的ROS1患者中，ROS1和ALK重排融合中位PFS分别为17.4个月和7.4个月。3例NTRK融合的，PFS分别为2.6个月，4.6个月和15.1个月

% l. ?, ^9 Z( \: d% |' R$ s颅内活性
8 C$ q$ g4 c( C# T, Q! r' C! N7 z在25例有32％的患者在接受Entrectinib治疗之前已有脑原发或脑转移。反应63％。值得注意的是，一名非小细胞肺癌NTRK1重排患者未接受放射治疗的情况下发现了15至20个脑转移灶，在15个月内脑部肿瘤完全消失。
8 P0 g2 [) W2 X' x( w8 E
剂量
空腹或随餐
$ t$ H# E5 n# T成年人每天一次600mg
2 s. x1 ~! T# a* C4 t' e≥12岁的儿童和青少年
9 g1 n6 l0 O# T0 J0 m* D$ Q, o5 J表体面积 0.91至1.1 m 2：口服：每天一次400 mg
4 [9 E% W' m$ |$ h: q表体面积 1.11至1.5 m 2：口服：每天一次500 mg
表体面积 > 1.5 m 2：口服：每天一次400 mg
副作用
（ALKA-372-001或STARTRK-1）
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参考文献
' W+ n& Z  G% h0 A3 y. S) }! wNote: Supplementary data for this article are available at Cancer Discovery Online
9 Z. {  }& \9 U1 M7 k1 SS. Siena, L. Giannetta, G. Cerea, G. Marrapese, M. Schirru, A. Amatu, K. Bencardino, L. Palmeri, A. Sartore-Bianchi, A. Vanzulli, S. Cresta, S. Damian, M. Duca, and F.G. De Braud are ALKA-372-001 investigators.
A. Drilon, S.-H.I. Ou, M. Patel, M.J. Ahn, J. Lee, T.M. Bauer, A.F. Farago, J.J. Wheler, S.V. Liu, R. Doebele, and A.T. Shaw are STARTRK-1 investigators.