恩曲替尼对NTRK／ROS1强大活性

4 X0 F5 C% s" `6 g: V  q6 W- ~5 p2019年8月15日FDA批准Entrectinib用于患有ROS1阳性，转移性非小细胞肺癌和NTRK基因融合阳性实体瘤（不限癌种）的患者
*2012年10月至2016年3月对Entrectinib进行两项（ALKA-372-001和STARTRK-1）1期临床实验总共119例晚期实体瘤患者。其中包括原发性脑，头颈部，肉瘤，乳腺癌，黑色素瘤，肾细胞和卵巢肿瘤。主要71例是NSCLC，其次是胃肠道肿瘤18例
*60例基因重排融合涉及NTRK1/2/3、ROS1或ALK。
3 [' a4 j5 L- @7 E2 I  W  v*53例有其他分子改变，大致为突变、扩增、拷贝数变异或插入/删除，
*6例未知的NTRK1/2/3、ROS1或ALK改变。
结果
*肿瘤中没有包含NTRK1/2/3、ROS1或ALK基因重排融合的患者中未观察到反应。
*但1例ALKF1245V突变神经母细胞瘤患者除外，确认的部分反应(PR)持续了8.3个月;由于临床获益，该患者在研究治疗中坚持了3年半以上。
4 d1 s# B* z& z$ J9 q* H+ C0 Y*25例复发基因重排涉及ROS1 (n = 6)或ALK (n = 19)的患者在Entrectinib之前分别接受了ROS1抑制剂(crizotinib)或ALK抑制剂(crizotinib、ceritinib或alectinib)，未观察到任何反应。19例ALK患者中有13例曾接受过一种以上的ALK抑制剂，其中2例曾接受过两种以上的ALK抑制剂。
25例一线使用Entrectinib，其中24位颅外实体瘤和1位胶质神经胶质瘤
患者的具体分子概况

( r$ R3 x0 h  G" H' W2 x- z5 L24例颅外实体瘤患者的瀑布图
' t$ {2 d6 ?+ G9 e. ?*3例NTRK1 /2/3重排融合，客观缓解率（ORR）为100％。
( f& \3 e+ p0 u' D% C% c0 q/ o*14例ROS1重排融合的实体瘤中，ORR为86％，2例肿瘤完全消失。
! h% x6 [/ w2 ]*7例ALK重排融合的实体瘤中，ORR为57％。
2 l# F7 K2 c" ^) [6 R*24位患者中位肿瘤降低了60％。

5 I, w7 p. ?) x5 W2 F4 v# b2 v& N数据截止日期为32个月的ROS1患者中，ROS1和ALK重排融合中位PFS分别为17.4个月和7.4个月。3例NTRK融合的，PFS分别为2.6个月，4.6个月和15.1个月

, c0 u2 z3 y; v颅内活性
0 B/ h. o5 J! ]- C- F* T+ A在25例有32％的患者在接受Entrectinib治疗之前已有脑原发或脑转移。反应63％。值得注意的是，一名非小细胞肺癌NTRK1重排患者未接受放射治疗的情况下发现了15至20个脑转移灶，在15个月内脑部肿瘤完全消失。

剂量
% U4 ?# K4 V7 T+ O/ z空腹或随餐
7 H& v" v/ I0 E$ k: f- Q. T成年人每天一次600mg
≥12岁的儿童和青少年
" v: G7 d% `8 a2 c5 {2 }) J表体面积 0.91至1.1 m 2：口服：每天一次400 mg
. _5 A- {2 B& `6 M+ j表体面积 1.11至1.5 m 2：口服：每天一次500 mg
表体面积 > 1.5 m 2：口服：每天一次400 mg
副作用
- m8 j, @5 g* O（ALKA-372-001或STARTRK-1）
/ c. X' p# A2 ~1 W. a
* \2 H. `6 W# V/ W
5 I% j, R4 I4 x8 m  i7 [参考文献
2 M) P: }: w: P- t0 p4 R' Y' kNote: Supplementary data for this article are available at Cancer Discovery Online
. p) S0 B7 {  J% f. y0 u, hS. Siena, L. Giannetta, G. Cerea, G. Marrapese, M. Schirru, A. Amatu, K. Bencardino, L. Palmeri, A. Sartore-Bianchi, A. Vanzulli, S. Cresta, S. Damian, M. Duca, and F.G. De Braud are ALKA-372-001 investigators.
A. Drilon, S.-H.I. Ou, M. Patel, M.J. Ahn, J. Lee, T.M. Bauer, A.F. Farago, J.J. Wheler, S.V. Liu, R. Doebele, and A.T. Shaw are STARTRK-1 investigators.