Siglec-15属于唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素家族。在正常情况下Siglec-15以极低水平表达在很多人和小鼠各种组织各种细胞中,但Siglec-15与PD-1类似,在多种肿瘤细胞中含量明显增加,例如结肠癌、甲状腺癌、子宫癌、膀胱癌、肾癌、肺癌、肝癌等。
7 Z* w5 C" `. s0 w* {+ J这就暗示Siglec-15和PD-1一样,是肿瘤细胞逃脱免疫细胞追杀的办法之一,可用于免疫治疗新靶标。
' k2 s4 L! c$ G/ ^; S9 f如果抑制住Siglec-15,能抑制肿瘤细胞的生长吗?
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为了验证这个答案,研究人员将肿瘤细胞接种到Siglec-15基因敲除小鼠体内,发现这些小鼠的肿瘤生长缓慢,生存期延长,CD8+T细胞,NK细胞的浸润也相应增多。
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他们将抗Siglec-15单克隆抗体用在多种小鼠肿瘤模型中,发现抗体可成功阻断Siglec-15的免疫抑制作用,进而提高体内抗肿瘤免疫反应。这就证明了Siglec-15作为免疫治疗新靶标的可行性!
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Siglec-15单抗初入临床,
1例完全缓解已持续了近一年
, f3 U5 g2 W4 DSiglec-15单抗不仅仅发展到动物实验阶段,目前已经进入人体临床试验阶段,人源化Siglec-15抗体的代号为NC318。
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近期,SITC(癌症免疫治疗学会年会)摘要中公布了这种新型免疫药物的最新数据。
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NC318-01是一项多中心、first-in-human、1/2期、开放标签、非随机的研究,以确定安全性和耐受性,确定最大耐受剂量或药理活性剂量,并评估NC318的初步疗效。
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4 b( k5 z; d" V- X' n截止到2019年9月28日,一共有49名患者在接受NC-318治疗,包括肺癌、肝癌、黑色素瘤、卵巢癌等15种癌症类型,使用的剂量从8mg-1600mg/kg。入组的患者平均接受过4种前期疗法的治疗,而且都对PD-1/PD-L1疗法产生耐药性。
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49名患者中包括13名NSCLC患者,其中10名患者可用于评估疗效。
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) Q. ~9 ^1 @" T% F" B8 _! s! t& a9 u1名患者肿瘤病灶完全消失,且NC318作用持久,疗效已经维持了41周,目前用药时间已达55周。值得注意的是,该患者仅接受最小剂量8mg,就能达到完全响应的水平。
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1名患者肿瘤病灶显著缩小,接受NC318 治疗的16周后,肿瘤体积已缩小超过三分之二,缩小的持续时间已超过15周,用药已达28周。4例患者疾病稳定,肿瘤病灶未出现显著增大,目前仍在积极用药中。
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NC318从8mg至1600mg的剂量梯度下均表现出良好的安全性和耐受性,仅4例患者出现3-4级不良事件,安全性与其他获批的免疫药物一致。
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总体上NC318的疾病控制率达60%,总有效率为20%。疗效无剂量相关性。NC318的结果与PD-1和PD-L1抑制剂的1期数据相似。
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例如,在2014年美国临床肿瘤学会(ASCO)会议上公布的1b期临床数据显示,默沙东PD-1单抗Keytruda(K药)在NSCLC患者中的ORR为9-33%,DCR为40-70%;而百时美施贵宝PD-1单抗Opdivo(O药)在NSCLC患者中的ORR为22-50%,DCR为24-45%。
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值得注意的是,在NSCLC中,Siglec-15的表达与PD-L1的表达并不重叠,而且两者在肿瘤细胞内的蛋白表达水平还有此消彼长的现象。
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这意味着,对于PD-L1低表达的患者,虽然PD1/PDL1单抗治疗效果不理想,但大有可能是Siglec-15高表达人群,用Siglec-15单抗治疗可起效。Siglec-15单抗为PD-1单抗治疗无效的患者带来了另一全新的免疫疗法,扩大了免疫治疗获益人群。
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另一方面,小鼠研究显示,PD-1抗体与siglec-15抗体联合治疗能有更佳的疗效,在下图的四个分组的小鼠中,联合治疗组小鼠的肿瘤体积最小,在一些小鼠中肿瘤出现完全消退。
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& g5 b, N% [# v# }& K s' X我们也期待未来能够开展相关的临床试验,让免疫疗法惠及更多的患者。
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NC318单抗的横空出世,很可能填补现阶段的治疗空白,为那些对PD-1免疫疗法耐药的患者,或者PD-L1表达很低的患者提供一种新的治疗选择。如果NC318的临床试验结果一直保持如此乐观的话,将有可能成为下一个免疫治疗的明星药物。
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预计I期临床试验在2020年第4季度全部结束,II期临床试验在2021年5月完成。
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