本帖最后由 老马 于 2013-9-29 09:42 编辑 $ d& O+ c3 S) h* d$ _7 ]0 f' T9 m
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心脏标志物的分类及临床应用咨询
' F, d1 x7 X# L8 \) Y# g一、概述
2 v- n% j2 Y0 X5 Y! h(一)常见的心血管系统疾病
& ^7 x: v: e E 1.冠心病
* H9 }2 \/ I0 u- g6 s 心绞痛:冠状动脉绝对或相对供血不足,心肌急剧而短暂的缺血(氧)所致的临床综合征.
5 x0 z/ a3 X5 _9 E2 ?- a+ X 心肌梗死(myocardial infarction, MI):是某支冠状动脉闭塞,血液供应中断,其供血区域心肌因持久性缺血而发生的局部坏死5 U9 t u Y3 t8 r/ O- B+ c: i+ @
 急性冠状动脉综合症(acute coronary syndrome,ACS) :各种原因所致的冠状动脉狭窄、阻塞引起的心肌缺血以至梗死。: x1 X: T0 o8 }& A! {
 原因包括:动脉粥样斑块脱落、血小板聚集、血栓形成、心肌缺血、心肌坏死等。1 m h& O- H* w H8 V: H
 可导致严重并发症甚至心律失常、猝死,具有高度的危险性,因此必须从非损伤性胸痛急诊患者中识别出ACS患者。- r. e6 g( p/ k& Z: Y
 2.心肌疾病
8 r t" U d. s* a" U& p5 H 心肌炎:轻重差别大,无金标准,临床不易确诊
. M. _5 C' L% P 心肌病:心肌的扩张,纤维化等( L% a! y8 ^- e
 3.心力衰竭
, }6 K% ?/ Y! n 急性左心衰:肺水肿' \& O! m K1 _) s; K
 慢性充血性心力衰竭
* U1 ^8 l# F( g( q$ A(二)心脏标志物的种类
" }+ }0 G3 o& k5 x' J- J4 e9 _ 反应心肌组织损伤的标志物
- h0 k- d9 w. D; ] 了解心脏功能的标志物, X: n c+ v9 \' m* W, W
 心血管炎症疾病的标志物+ t# h/ R, ^% j7 h% L
" [: {. L- \+ k
二、心脏标志物及临床应用
& |1 b6 u' l( f- i: I (一)反应心肌组织损伤的标志物9 S' l! E/ D2 @
1、基本概念
# t( ]4 B/ s$ |/ O8 |! m% w) X 理想标志物的共同特点(针对所有的标志物)
- a5 c% B0 O" O* q+ c; G Found only in tissue of interest
! i8 ]3 b9 F3 \/ G: | High gradient allows early detection& u4 X3 S b8 g; N/ o) Q5 j3 \
 Detection of marker allows intervention that prevents or minimizes effects of disease
/ ^) T5 V- ~% N, J! d 心肌组织损伤标志物的定义
$ [* O6 v9 K8 d- i( C心肌标志物(myocardial marker):指具有心肌特异性,当心肌组织损伤时,可大量释放至循环血液中,通过检测其血浓度变化,可诊断心肌损伤的物质。
6 Q6 U; @" a/ ?2 l7 ~ AMI发生后60min内得到治疗,死亡率约1%;若6h后才得到治疗,死亡率约为10%~12%,因此对心肌损伤标志物的最大的要求就是早。
1 y/ i: ^9 \' j2、心肌损伤标志物的临床应用
5 r6 t2 r; [3 d/ YⅠ、传统心肌酶谱的评价
1 G B3 v2 U1 ~) C, d9 N AST(门冬氨酸转移酶):' U$ p5 p" q+ h
 特异性差:广泛存在于各种器官组织的胞浆和线粒体中,其中肝脏、骨骼肌、肾脏、心肌内含量丰富,红细胞中也含量丰富。AST诊断AMI的特异性仅53%。8 u7 S1 V( k" u( L* J' K3 ^
 出现时间迟:AST分子较大, AMI发生6~12 h后血清AST 水平才出现升高,24 h左右才达峰值。结论:现在建议不再使用AST作为心肌损伤标志。
0 l- j5 U+ Y2 C U4 ~ LDH(乳酸脱氢酶):6 v& J1 M$ |6 H* u. A+ k
 按含量依次为肝、心、肾、骨骼肌、红细胞等。
! Z! @; @/ v9 x5 j$ `5 n LDH及LDG1作为心肌标志存在以下不足:/ E! Y! v" L, ], H. o) F
 ①血中升高出现时间较迟,LDH1同工酶谱检测周期较长。不能满足AMI早期诊断需要。
0 Z8 w4 `! ]# T! J ②特异性低。LHD广泛分布,即便其具有相对心肌特异性的同工酶LDH1,在其他多种组织也有分布;任何原因所致溶血均可引起LDH、LDH1升高。血清LD活性升高诊断AMI的特异性仅53%,LDH1/ LDH2比值反转特异性亦仅85%~90%。 ~7 Y! r) D$ ?9 T5 w, @1 a
 LDH及LDH1作为心肌标志存在以下不足:4 a+ b' k2 x Y8 G+ `4 I
 ③血中升高持续时间长,并且溶栓时多伴有溶血,不能用作再灌注标志。* q" q, }5 Z& f4 [# D4 r
 结论:现已不提倡以LDH及其同工酶作为心肌损伤标志。( H0 L! [( Q0 H' B. J* i6 V) g
7 Z$ a' ?- |9 e1 \. u: \0 f+ gⅠ、传统心肌酶谱的评价5 G3 w9 C O, J$ U2 [& ]. |0 U
 CK及CKMB(肌酸激酶及同工酶MB)
* Z+ b7 B" Q0 B5 yCK:心肌含量丰富,心肌缺血或损伤时,可大量外漏至血中,心肌中CK-MB比例可有2~3倍增加。2 f8 D3 Z1 ~/ e h; e
AMI后3~8h血清CK可高于参考范围上限,约10~24h达峰值。CK半寿期约10~12h,若无再梗死或其他损伤,2~3天恢复至正常水平。7 \1 h- {+ u0 P
CK-MB具有与CK相似的动态变化过程,因在心肌中相对含量最高,AMI时其在总CK中比值显著升高。, o. d: D$ S) R a' ~8 x
在诊断AMI上,CK及CK-MB广泛应用,诊断性能优于AST和LD及其同工酶测定。为避免漏诊现推荐入院时、3、6、9h各测定一次。AMI发生后6~12h,CK-MB的敏感性可达92%~96%。
\, O/ ^2 \7 T9 M9 X1 b在没有其他更好的标志物的情况下,传统心肌酶谱中的CK及CKMB仍被推荐使用。) k7 E% N* E" n. w
 CK及CK-MB作为心肌损伤标志,仍有下列不足:
% K& O6 V1 ]% U$ a ①不能满足早期诊断要求;AMI患者入院后6h内,总CK活性仅能达到58%的敏感性和62%的特异性,以CK-MB活性或质量为指标,虽有所提高,仍不令人满意。9 K) A' i1 g( E9 h+ x' `8 e$ a& }
 ②特异性不高。AMI患者入院后13~18h内(峰值期),即便以CK-MB质量为指标,诊断AMI虽可达到97%的敏感性,但特异性仅90%。+ B, @" P( l. {, t) Q
 ③不能满意的反映微小心肌损伤,诊断心肌炎的敏感性和特异性均不高。对于进行性恶化的ACS患者,不能检测到CK及CK-MB水平升高,影响对AMI及发生心性骤死的预测和早期干预。. ?: p+ n: o& y; y; e
Ⅱ、肌红蛋白+ J' `! h2 j3 e+ c }$ {
肌红蛋白(myoglobin, Mb)为存在于横纹肌(骨骼肌和心肌)胞浆中的一种氧转运蛋白,约占横纹肌细胞中蛋白的2%,分子量仅17 kD。
) R3 w7 D) o8 t在AMI发生1h后,血中Mb水平即可高于参考范围上限;4~12 h达峰值,可达参考范围上限的8倍以上。因其分子量小,可迅速从肾小球滤过排泄,如无再梗死发生约24~36 h内即降至正常。 & I0 S# }) y( G- O& m2 m$ E
Mb作为心肌损伤标志的主要缺点是:2 S- B& o* i5 S# @# ^" s# U- _/ l
①特异性易受干扰。因其没有器官组织特异性,骨骼肌中同样存在Mb,任何原因所致的骨骼肌损伤,甚至剧烈运动、肌肉注射,均可致血清Mb升高。文献报告Mb诊断AMI的特异性为60%~95%不等。
) V- C# E5 ~% ^0 h7 s②诊断窗口期短。因其达峰值后迅速下降,AMI发生16h后测定Mb,易致假阴性。6 n& q5 a+ |' k
Ⅲ、肌钙蛋白T和I亚单位
& ~' V3 g8 ~4 I: b7 ]( k. o3 F CTn由3种亚单位蛋白组成,分别为:
3 h1 Z! n9 T% F; \ Ca2+结合亚单位C(calcium-binding component, cTnC)。7 E2 x: o/ u. E. p k; U3 Y" R( e
 抑制亚单位I(inhibitory component, cTnI) 。
" l( s2 d# \1 ] e 与细肌丝原肌球蛋白联结的亚单位T (tropomysin-binding component, cTnT) 。 % m* N2 i9 {& Q. |" q0 a1 c
 cTnI、cTnT的优点:! V) F$ R* q7 s
 1、由于cTnI、cTnT的高度心肌特异性,二者为目前公认的AMI最佳确诊性标志。, X" K+ n( B% v& U: V
 2、根据冲洗峰的有无,可判断溶栓疗法成功否。, V8 j9 O" U2 b! c
 3、二者血中浓度与心肌梗死的范围及预后存在良好的相关性,可协助判断预后。
2 G( G& Z7 X' X$ O& f2 G6 ] 4、二者的诊断窗口期长,cTnT约7天,cTnI长达10天以上,故有利于诊断未及时就诊的AMI。9 R) [3 q' }3 \/ c" j* Q1 B
 cTnI、cTnT的缺点:0 P) G' B, o0 C* Y9 K5 V4 s, H6 p
 1、不宜于作早期诊断。但由于前述血中浓度动态变化的特点,在AMI发生后6h内其敏感性远低于Mb,也不及CK-MB,6h后其敏感性达80%以上,24h左右可达到99%。
7 p0 Y; Q+ Z( k M 2、由于其血中升高持续时间长,不易发现间隔较短的再梗死。 , t; F& Z8 Z1 _8 h
Ⅳ、研究中的新标志物
4 ]% g* Y0 z* _% t——脂肪酸结合蛋白 (FABP ,fatty acid binding protein) & i! l2 p4 S" t4 v' I1 g) g# z
FABP是至少6种功能相同的小分子(14~15 kD)蛋白家族。
$ E# g9 f6 @6 Z, w8 G" X( ~, w FFABP为敏感的早期心肌损伤标志。在AMI发生后l~3h,敏感性(91%)略优于Mb。ROC曲线进行的诊断性能评价表明,FABP优于Mb和CK-MB,但不及cTnI。# n. ?! m6 Q6 O) k% j
为提髙诊断特异性,可同时测定Mb和FABP,计算Mb/ FABP比值。由于心肌中FABP含量远比骨骼肌丰富,若来源于心肌,比值趋近于4.5(<10),而来源于骨骼肌则比值远远髙于10,趋近于47。
' }/ s. Y' ?9 g) ~8 A——糖原磷酸化酶同工酶BB (glycogen phosphorylase BB, GPBB)
4 {$ A* m; a. D; w) X: v/ w- D 糖原磷酸化酶(GP)为糖原分解限速酶,催化糖原分解的第一步反应,生成1-磷酸-葡萄糖。人GP是相同亚基组成的二聚体,包括BB、LL和MM三种同工酶。GPBB主要存在于脑和心肌。GPBB因分子量大(188kD),脑组织逸出的不能透过血脑屏障,血GPBB主要来自心肌。' c. k! z2 u1 N6 u
生理条件下,GPBB在心肌细胞内主要以GPBB-糖原复合物形式结合。心肌细胞缺血(氧)状况下糖原分解活跃,结合的GPBB变为游离型,扩散进入胞浆,一旦细胞膜因缺氧导致通透性增加即大量逸出。因此分子量较大的GPBB在心肌损伤早期即可升高。
, K& E$ P& G' f+ J$ E3 Y临床研究证实,AMI发作0.5h后,即可能检测到血浆有诊断价值的GPBB升高,约6~8h达峰值,24~48h恢复正常。尤其是AMI发作后2~3h内,GPBB的敏感性略高于Mb。
, m/ d4 x+ Q3 {! iⅣ、研究中的其它新标志物5 A; `1 C% r/ \; s
 缺血修饰行白蛋白(ischemia modified albumin, IMA):是心肌缺血的较好标志物,检出ACS的灵敏度高,但临床特异性还需要进一步证实。
% G2 e" k2 g2 H/ z. n 髓过氧化物酶(myeloperoxidase)、CD40配体、妊娠相关血浆蛋白A等在评价心肌缺血和ACS危险性分类方面有一定价值,但特异性仍需证实。7 C! ~7 l9 W; l! y5 w6 m( h. ~5 ]2 m
2、心肌损伤标志物的临床应用2 z3 S; Y4 M( u9 ^- k
 Ⅴ、一些临床应用原则——基本原则8 T9 y4 n3 @2 X; R5 D/ e9 k
 ①原心肌损伤酶谱中的AST、LD及其同工酶和β-羟丁酸脱氢酶因灵敏度和特异性较差,不再应用或逐步停用。
* q1 ?$ h" y. q- z, k4 I ②将心肌损伤标志物分为早期损伤标志(Mb、FABP、GPBB)和确诊性标志(cTnT或cTnI),选择性应用。) e: v J0 }. d3 |
 Ⅴ、一些临床应用原则——急性心肌梗死" D- ^7 V& ^: A; }" d
 ①按现行AMI诊断标准,存在典型的梗死性心绞痛和心电图改变者,不要等待心肌损伤标志物检查,即应作出AMI诊断,立即开展治疗。
) K& G' `3 F5 `- S 对这些患者心肌损伤标志物的检查有助于进一步确认AMI诊断,判断梗死部位的大小,检查有无再梗死、评估干预效果等。
% u6 i0 O5 z/ }: @4 L4 v M" s+ i5 q ②对约占AMI 一半的无典型梗死性心绞痛和(或)心电图改变者,心肌损伤标志物的检查可作出或排除AMI诊断。6 r; W" w/ \) {& n& R, u
 对发病6h内的患者应检测早期损伤标志物Mb;而6h~7d以内者,则只需检测确诊性标志cTnT或cTnI任一项。未开展cTnT或cTnI检测时,发病6h~36h以内者可以CK-MB质量测定替代。
" {- u: o" F% Y3 a; j" s- o2 a. P 对诊断困难者可在入院时、入院后4h、8h、必要时l2h各测定一次,减少漏诊或误诊。 _1 \1 ~0 s. f) d+ c
 ③判断再灌注干预效果,可动态检测Mb或cTnT(cTnI)。测定频度应根据所观察的标志物血浆浓度变化规律,以能确定有无冲洗小峰或髙且持续时间长的再灌注损伤新峰为原则。
+ t) \/ Q9 R5 _3 z! {0 r/ u(二)了解心脏功能的标志物' U$ s) h: b9 B y( ^/ f! Y6 y" H
 主要是了解心力衰竭患者的心脏功能: G6 a2 u3 a( [4 p9 a# d
 近年发现,B型钠尿肽(brain natriuretic peptide, BNP)又称脑钠肽检测可作为心功能评估客观指标,已获美国FDA批准和全球广泛认可,从而改变了长期以来仅靠临床表现、影像学检查以及经验来诊断心功能不全的局面。" B1 d! g8 |1 n
 钠尿肽类是一类参与心血管系统和肾功能调节的活性多肽,现已确定至少包括BNP、 A钠尿肽(atrial natriuretic peptide, ANP)又称心钠肽(素)、C钠尿肽和D钠尿肽 # i% E* z! ^& l' B' k
 钠尿肽类在水盐平衡、血压和心功能调节上,发挥重要作用,亦是HF时体内主要代偿调节机制。在已知的钠尿肽类中,BNP活性最强。* [6 L+ ~3 t" B! { E+ r; V s
 BNP前体(proBNP)含108个aa,释放至血中后,在血中肽酶作用下,proBNP进一步水解为32和76个aa的BNP和BNP前体N端肽(N-terminal proBNP, NT-proBNP) 。
0 {( y7 E2 `1 q. w! N d BNP和NT-proBNT在等摩尔生成,均可反映BNP分泌状况。& B7 }8 Q+ V( v1 o. }- T: f( V
 但BNP半寿期约20min,血中浓度低,血浆中亦易降解失去抗原性,导致假性降低。因此提倡检测NT-proBNP。' l/ H% ^& p2 q+ x
 若检测BNP在采集血液后应尽快完成,也可以加入精氨酸蛋白水解酶抑制剂或缓激肽抑制剂,减少BNP降解,延长保存时间。
8 O6 I4 H; v- t6 a! s) R3 R 临床研究和应用表明,BNP或NT-proBNP是较好的心衰(HF)时的心脏标志物。对有相应的临床症状、疑为HF的患者,检测BNP或NT-proBNP有助于确立HF的诊断。
5 T2 c$ e5 a# D/ ]9 r o& R/ C# l BNP和NT-proBNT在心功能不全中的临床意义:3 y6 q5 V, i" l
 (1) 辅助诊断CHF和心功能分级,以及疗效评估。
# Z, y; ~2 u6 a M (2) 心衰的风险分级和预后评估:BNP和NT-proBNT升高对CHF、ACS、AMI以及非心脏疾患者的心功能风险分级价值,远高于其他任何临床体征,并对心力衰竭死亡有较高的预测价值。" R3 N8 c2 t6 V' i7 `% _# d
 (3) 呼吸困难的鉴别诊断:检测BNP和NT-proBNT有助于鉴别呼吸困难是否心衰所致。
5 r2 z& q3 q& N5 m6 }0 w: }- K 临床应用注意:
( M8 {1 _; P. `1 F 目前还没有证据显示BNP或NT-proBNP可应用于普通人群筛查,以发现是否存在心功能不全。. H/ |# |" z. D" P5 [
 BNP或NT-proBNP都可以用于心脏疾病的临床诊治中,两者的临床价值相同。临床应用时不提倡同时检测BNP或NT-proBNP。 4 s( P I5 N* z3 C, }" w
(三)心血管炎症疾病的标志物$ ?7 f) g6 j- ?( l: ~: j
 动脉粥样硬化、血栓形成除了是脂肪堆积的过程外,也是一个慢性炎症的过程。CRP是动脉粥样硬化、血栓形成疾病的介导和标志物。CRP在动脉粥样硬化中的可能作用包括:激活补体系统;增加分子间黏附作用;增强吞噬细胞对低密度脂蛋白(LDL)的吞噬作用;刺激NO的生成;增强纤溶酶原激活抑制物的表达和活性等。, w: a. `7 d/ P
 因此,C反应蛋白(C-reaction protein,CRP)是心血管炎症较重要的标志物。3 A7 E' F/ }; y8 i+ s! f- b
CRP对心绞痛、急性冠脉综合征和行经皮血管成形术患者,具有预测心肌缺血复发危险和死亡危险的作用;
8 d$ {/ a7 Y; @$ ? 个体的CRP基础水平和未来心血管病的关系密切;
* P; f7 e6 y: b; ~1 s0 W CRP水平与心血管疾病危险性评估的一些传统指标如年龄、吸烟、血胆固醇水平、血压、糖尿病等之间没有直接关系;$ I$ p8 v! c E7 j
 CRP是比LDL-c更有效的心血管疾病预测指标;1 t- p C' V0 H& Y. Y
 血脂评价加CRP评价可增加预测价值。% ^1 V7 `, y# N1 \" u, Z! A9 C/ s
超敏CRP(hs-CRP):( D5 U3 M% j. v8 |( V& P
 由于健康人体内的CRP水平通常<3mg/L,因此筛查一定要使用高敏感的检测方法(hs-CRP,能检测到≤0.3mg/L的CRP)。
3 R& o: A. X" \ 美国一些临床医师将hs-CRP检测作为每年健康体检的内容。
% V, b, P: |" }! J" e7 B) z- L hs-CRP临床应用时,应注意人群、性别、年龄、生活习惯等的差异。% c( Y2 c; L/ m, a1 Q: E/ ]
 超敏CRP(hs-CRP):: N' ~3 N$ S1 m0 y* N, |/ I
 目前一般认为,用于心血管疾病危险性评估时,hs-CRP<1.0mg/L为低危险性;1.0~3.0mg/L为中度危险性,>3.0mg/L为高度危险性。如果hs-CRP>10mg/L,表明可能存在其他感染。
% O7 T" U0 Y/ P三、临床应用咨询
# ^( K$ s7 r' y4 V5 c 1、化验报告单上出现hs-CRP>10mg/L?" A8 P! B7 q) d$ E
 技术的原因!3 R, h0 V( ^8 }; r5 F2 u
 临床意义的原因!
. g: c7 H& a) l. K S, ?2 j9 v; C: X$ ^ 2、CKMB>CK?
: @% L5 a6 Z2 v6 Z1 F; A/ c 技术的原因!
( K" X/ u" z0 B# O 测定的原理:预先加入抗肌酸激酶M亚基抗体,完全抑制CK-MM和半抑制CK-MB的活性,在后续反应中,仅肌酸激酶B亚基催化磷酸肌酸与ADP的反应。其后续反应及测定原理同前述的酶偶联法测定总CK。但测得的是肌酸激酶B亚基的活性,结果乘以2即为CK-MB的活性。
2 k0 o5 P3 |: v; B 总CK=CKMB+CKMM+CKBB . y+ F& k& f. ]: _4 M$ S
 CKMB=CK-B×2
/ @) L2 I* r6 l9 E2 E- U. Z 本法是假定标本中无CK-BB或CK-BB活性极低,若某些疾病致CK-BB异常升高,则可使CK-MB测定结果假性偏高,有的甚至高于CK。6 W1 Z: p/ C. I$ q% @) W
 因此,现提倡检测CKMB mass(CK质量)2 u" d0 L: _9 M' E
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